IGF - 1

IGF-1 er því vaxtarþáttur með insúlín-líkri líffræðilegri virkni og samanstendur af 70 amínósýrum í einfaldri fjölpeptíðkeðju og er til staðar í blóðrásinni og nær öllum vefjum líkamans. Ólíkt insúlíni er IGF-1 framleitt í flestum vefjum líkamans og er framleiðsla þess örvuð af bindingu vaxtarhormónsins við viðtaka sína í lifur og öðrum vefjum líkamans.

Vitað er til þess að IGF-1 hafi meðal annars sjálfbæra (autocrine), innseytna (endocrine) og skammdræga (paracrine) starfsemi og er talinn vera einn mikilvægasti hormónamiðlari líkamsvaxtar sem getur bæði verið "circulating" hormón og staðbundinn vaxtarþáttur (local growth factor). Við eðlilegar aðstæður virkjar IGF-1 sérstaka IGF-1 viðtaka í vefjum og myndar boð í frumum sem örva margvísleg ferli sem stuðla að líkamsvexti. IGF-1 er einnig í afar flóknu og margþættu samstarfi með vaxtarhormónum og er talið að IGF-1 auki anabólíska virkni vaxtarhormóna en ásamt því að sporna gegn hugsanlegum skaðlegum áhrifum þeirra.

IGF-1 hefur auk þess áhrif á efnaskipti og beinist að hluta til að því að örva upptöku á fitusýrum, amínósýrum og glúkósa, allt í þeim tilgangi að þessi efnaskipti stuðli að vexti vefja. IGF-1 kerfið er þó samt sem áður afar flókið fyrirbæri þar sem mörg afrit af IGF-1 geninu umrita mismunandi samsætuensím (isoforms) sem síðan örva mismunandi frumuviðbrögð og er eflaust margt enn á huldu hvað varðar þessa margþættu og flóknu starfsemi.

Eins og staða þekkingar á IGF-1 er í dag hefur rannsóknum tekist að sýna framá eftirfarandi áhrif IGF-1 í mönnum: ásamt vaxtarhormónum örvar IGF-1 með beinum hætti efnaskipti og vöxt frumna í vaxtarlínum; IGF-1 örvar bæði vöxt líkamans í heild og einstaka líffæra; IGF-1 eykur beinþéttni og gegnir mikilvægu hlutverki við viðhald og myndun á beinmassa; IGF-1 örvar frumuskiptingu og veldur þar með fjölgun á ýmsum frumum í líkamanum; IGF-1 örvar notkun glúkósa og getur dregið úr glúkósa í blóði og veldur þar með blóðsykurslækkun, að auki hefur það bælandi áhrif á framleiðslu glúkósa í lifur og hefur hamlandi áhrif á seytingu insúlíns. (Keating, 2008;Lee, 2003; Scicchitano, Rizzuto, Musaro, 2009; "Viðauki I. Samantekt á eiginleikum lyfs," [Án árs]).

Það er því orðið nokkuð ljóst að IGF-1 gegnir margvíslegum og jafnframt mikilvægum hlutverkum í líkamanum sem um er vitað enn sem komið er. Því er ekki að undra að menn hafi svo mikinn áhuga á að rannsaka áhrif og gagnsemi þessa vaxtarþáttar sem meðferðarúrræði við hinum ýmsu kvillum, hér á eftir verður fjallað nánar um þá sjúkdóma og heilkenni sem rannsakaðir hafa verið í tengslum við IGF-1 ásamt nánari umfjöllun á áhrifum þess á vöðvastækkun og af hverju íþróttamenn freistast til þess að nýta sér IGF-1 í þeirri von að auka árangur sinn.

IGF-1 sem meðferð við stuttum vexti og fleiri sjúkdómum/vandkvæðum

Talið er að hér um bil 60.000 börn í Bandaríkjunum og Vestur Evrópu séu stutt í vexti sökum primary IGF-1 skorts og að hér um bil 12.000 börn séu með alvarlegan primary IGF-1 skort. Raðbrigða (rh)IGF-1 (recombinant human insulin-like growth factor-1) eða Mecasermin er eitt þeirra lyfja sem notað hefur verið við stuttum vexti barna undanfarin ár og hafa sumar rannsóknir á þessu efni verið að lofa góðu en aðrar ekki. Mecasermin var upphaflega þróað sem "replacement therapy" fyrir börn með IGF-1 skort til að nota í stað vaxtarhormóna-meðferðar eða í bland með henni.

Matvæla og lyfjaeftirlit Bandaríkjanna (FDA) gaf samþykki fyrir langtíma notkun (rh)IGF-1 árið 2005 og EMEA (European agency for the evaluation of medical products) árið 2007 ef um væri að ræða tilfelli þar sem mjög alvarlegur skortur á IGF-1 væri til staðar eða vaxtarhormóna vandkvæði eins og skortur á genum fyrir vaxtarhormón eða mótefnamyndun/ónæmi gegn vaxtarhormónum. En þar sem að virkni lyfsins er ekki aðeins að auka vöxt heldur hefur það einnig insúlín-lík og prótein anabólísk áhrif, þá hefur aukinn áhugi verið meðal vísindamanna að kanna hvort að nota megi (rh)IGF-1 við fleiri tilfellum þar sem stuttur vöxtur er einkennandi vandkvæði eins og vægari tilfelli af IGF-1 skorti og heilkenni á borð við Turner heilkenni, Prader-Willi heilkenni og ISS (idiopatich short stature). Þar að auki hefur áhuginn farið vaxandi um það hvort að notagildi (rh)IGF -1 henti mögulega einnig til að meðhöndla börn og fullorðna með sjúkdóma á borð við langvarandi nýrnarbilanir, sykursýki, HIV, anorexíu og jafnvel offitu (Collett-Solberg, Misra, & Drug Therapeutics, 2008; Keating, 2008).

Rannsóknir á notkun Mecasermin við stuttum vexi barna hafa sýnt framá að lyfið örvar línulegan vöxt þeirra barna sem þjást af alvarlegum IGF-1 skorti og virðist vaxtaraukningin vera óháð því hvað er að valda IGF-skortinum og hversu stuttir einstaklingarnir voru við "baseline". Almennt reynist fyrsta árið af Mecasermin meðferð vera háð skammtastærð, þar sem mestur vöxtur á sér stað ef skammturinn er meiri. En eftir fyrsta árið hægist á vaxtarhraðanum en samt sem áður er hann yfir "baseline" hraða í allt að 8 ár.

Lyfið er almennt vel þolanlegt meðal barna með IG-1 skort en blóðsykursfall er þó algengasta aukaverkunin. Aðrar aukaverkanir eins og lítillega aukin lifrarstarfsemi, líffærastækkun, aukning á mjúkvefsmyndun (þykkari augabrúnir, varir og nefbroddur), myndun IGF-1 mótefna og aukinn innankúpu þrýstingur voru frekar óalgengar og í flestum tilfellum voru breytingarnar ómarktækar. Einnig voru þær flestar afturkræfar eftir að meðhöndlun var hætt eða að þær komu einungis í ljós í upphafi og eftir ákveðinn tíma voru þær gengnar til baka.

Ljóst er að Mecasermin er að skila árangri í meðferð við stuttum vexti barna í ákveðnum tilfellum án alvarlegra aukaverkana og er klárlega gagnleg viðbót við þau meðferðarúrræði sem þekkt eru í dag við meðhöndlun á stuttum vexti. En þrátt fyrir að þetta sé skref áfram í að hafa fleiri meðferðar valkosti fyrir vaxtarskerta einstaklinga þarf samt sem áður að hafa varann á og halda áfram að rannsaka áhrif notkunar (rh)IGF-1 lyfjameðferða við öðrum tilfellum sem falla ekki undir alvarlegan IGF-1 skort samkvæmt skilgreiningu FDA og EMEA (Collett-Solberg et al., 2008; Keating, 2008; Underwood, Backeljauw, Duncan, 1999).

Hvað varðar aðra sjúkdóma og áhrif Mecasermin þá virðist það vera að gagnast fólki með sykursýki I þar sem að HbA 1C gildi og blóðsykursstjórnun var marktækt betri í þeim sem fengu Mecasermín og insúlín miðað við samanburðarhóp sem fékk insúlín og lyfleysu. Auk þess sem að þeir einstaklingar sem fengu Mecasermin þurftu minna insúlín (dróg úr daglegri insúlínþörf). Svo virtist sem að einstaklingar með sykursýki I væru hins vegar ekki að upplifa aukin blóðsykursföll af völdum lyfsins sem er annars algengasta aukaverkunin. Mecasermin reynist einnig vera gagnlegt fyrir fólk með sykursýki II en þar var marktæk lækkun (35%) á fastandi blóðsykursgildum og insúlín næmni var marktækt betri með Mecasermin meðferð.

Anorexíusjúklingar sem þjást af beinrýrð njóta einnig góðs af Mecasermin meðferð en niðurstöður rannsókna sýna framá að þeir anorexíusjúklingar sem fengu Mecasermin í 9 mánuði höfðu aukið beinþéttnina marktækt miðað við "control" hóp sem fékk lyfleysu. Rannsókn sem gerð var á of feitum konum eftir tíðahvörf leiddi í ljós að Mecasermin getur einnig verið gagnlegt ásamt Somatropin (Human growth hormone) í að auka fitutap en þær konur sem fengu þessi lyf léttust marktækt um 5,6 kg og juku fitulausan massa um 2,7 kg. Þó var engin marktæk breyting hjá þeim konum sem einungis fengu Mecasermin eða lyfleysu.

Rannsóknir á virkni Mecasermin á HIV og AIDS eru frekar misvísandi, á ákveðnum tímapunktum oftast bara í upphafi er marktæk minnkun á fitumassa og/eða aukning á fitulausum massa en þá eru breytingarnar oftast meiri ef Somatropin er gefið samhliða Mecasermin. Enn hefur ekki verið sýnt framá að Mecasermin gagnist við langvarandi nýrnabilun né slímseigju-vanþrifum/belgmeinakvilla í briskirtli (fibrosis cystica) (Keating, 2008).

Enn fremur hafa rannsóknir sýnt framá að nota megi IGF-1 til þess að flýta fyrir bata og endurhæfingu eftir vefja- og bandvefsmeiðsli. Markviss notkun á IGF-1 eftir liðbandaslit í rottuhné bætti marktækt millifrumuefna (matrix) samsetningu, týpu I kollagen tjáningu, hlutföll týpu I kollagens og týpu III kollagens og jók bandvefsstyrkinn um allt að ~60% í samanburði við bataferli í samanburðar rottuhóp sem fékk aðeins Saline. Svipaðar niðurstöður fengust í rannsókn á niðurbroti kollagens í sinum af völdum kollagenkljúfs (collagenase) en 10 staðbundnir IGF-1 sprautuskammtar drógu verulega úr bólgum í mjúkvef, minnkuðu umfang áverka og höfðu tilhneigingu til að bæta mekkaníska sinaeiginleika í samanburði við Saline.

Rannsókn á mönnum bendir til þess að (rh)IGF-1 spilar án efa stórt lífeðlisfræðilegt hlutverk í að stjórna kollagennýmyndun, en þó ásamt fleiri þáttum sem enn á eftir að rannsaka og bera kennsl á. En rannsóknin leiddi í ljós að greinileg marktæk aukning var á kollagen nýmyndun í sin eftir staðbundinn sprautuskammt af IGF-1 beint í hnéskeljarsin (patellar tendon) á öðrum fæti í samanburði við staðbundna gjöf á Salin í hnéskeljarsinina (patellar tendon) á hinum fætinum hjá sama einstaklinginum. Marktækur munur fannst hjá öllum þátttakendum rannsóknarinnar en virtist þó samt sem áður vera mis mikill milli einstaklinga. Töluverðar vonir eru því bundnar við það að nota megi IGF-1 í komandi framtíð til að hámarka endurheimt og flýta fyrir bata eftir vefja- og bandvefsmeiðsli, en þar sem þessi stúdía er enn á algjöru grunnstigi er klárlega þörf á frekari rannsóknum áður en hægt er að mæla með og nota IGF-1 sem almenna og viðurkennda meðhöndlun við slíkum meiðslum (Hansen et al., 2012).

Rannsóknir á áhrifum IGF-1 og vaxtarhormóna (GH; growth hormone) á mönnum með kynkirtlavan-seytingu (hypogonadism) lofa góðu með að nota megi IGF-1 og vaxtarhormón ásamt testósteróni í meðferð við kynkirtlavanseytingu hjá þeim einstaklingum sem höndla ekki fulla testósterón "replacement" meðferð. Niðurstöður rannsókna benda til þess að (rh)IGF-1 og (rh)GH (vaxtarhormón) geti meðal annars bæði komið í veg fyrir tap á fitulausum vöðvamassa sem er ein aukaverkunin af kynkirtlavanseytingu í karlmönnum, auk þess sem að bæði hormónin héldu prótein nýmyndunar "baseline" gildum óbreyttum.

Einnig hélst fituoxun óbreytt með IGF-1 og vaxtarhormóna meðferð í samanburði við ómeðhöndlaða kynkirtlavanseytingu þar sem fituoxun minnkaði talsvert. Út frá þessum niðurstöðum voru þær ályktanir dregnar að hvoru tveggja (rh)GH og (rh)IGF-1 reynist gagnlegt í að viðhalda próteinnýmyndun og koma í veg fyrir tap á vöðvamassa við alvarlegan andrógen (karlhormón) skort í karlmönnum en þó er möguleiki á að gefa verði andógen ásamt IGF-1 og vaxtarhormónum til að hámarka anabólísk áhrif GH/IGF-1. Frekari rannsókna er samt sem áður þörf til að staðfesta þessar niðurstöður (Hayes et al., 2001).

IGF-1 og ofstækkun (hypertrophy)

Margar rannsóknir hafa sýnt framá að IGF-1 veldur marktækri stækkun (hypertrophy) á vöðvafrumum þar sem að IGF-1 hefur verið komið inní líkamann með nokkrum mismunandi leiðum. Rannsóknir á rottum þar sem IGF-1 var sprautað beint í vöðva leiddi af sér marktæka aukningu á vöðvamassa og heildar prótein magni, sem bendir til þess að IGF-1 geti örvað prótein nýmyndun og fjölgað vöðvafylgifrumum (catellite cell) sem leiðir af sér vöðvastækkun (muscle hypertrophy).

Yfirtjáning (overexpression) á IGF-1 í erfðabreyttum líkönum hefur einnig leitt af sér marktæka aukningu á vöðvaþráðum. En hins vegar er erfitt að ákvarða bein áhrif IGF-1 á venjuleg ofstækkunar viðbrögð vegna þess að þessi erfðabreyttu dýr voru með aukna framleiðslu á IGF-1 í gegnum allt sitt þroska ferli. Í þeim rotturannsóknum þar sem IGF-1 hefur verið komið inní vöðvana í gegnum vírushýsil (rAAV; recombinant adeno-associated virus) hafa almennt flestar rannsóknirnar verið að sýna framá allt að 15% aukningu á vöðvamassa og 16,6% aukningu á vöðvastyrk. Þessar rannsóknir hafa lagt til að áhrif IGF-1 sé aðallega vegna örvunar á endurmyndun vöðva í gegnum virkjun vöðvafylgifruma. Þannig að vöðvafylgi-frumurnar virðast vera spila stórt hlutverk í vöðvavexti og vöðvaofstækkun (hypertrophy).

Niðurstöður rannsóknar sem eyðilagði vöðvafylgifrumurnar í rottum með geyslun leiddi í ljós að vöðvastækkunin átti sér samt sem áður stað ef rotturnar fengu IGF-1 sem bendir til þess að IGF-1 getur haft beina virkni á sérhæfða vöðvaþræði og miðlar einnig ofvaxtar áhrifum sínum í gegnum sjálfbæra (autocrine) og/eða skammbæra (paracrine) virkni, en ekki bara vegna fjölgunar á vöðvafylgifrumum. Það er því nokkuð ljóst að IGF-1 á stóran þátt í endurnýjun og uppbyggingu á vöðvavef meðal annars með því að auka próteinnýmyndun, framkalla vöðvafrumufjölgun og hvetja vöðvafrumur til sérhæfingar sem leiðir til vöðvastækkunar (hypertrophy) (Lee, 2003; Philippou, 2007).

Í ljósi þessara niðurstaðna er afar skiljanlegt að íþróttamenn vilji notfæra sér þessa vísindalega sönnuðu vitneskju sér í hag í þeirri von að þeir geti aukið vöðvamassann og þar með árangur sinn með því að nota þessar ónáttúrulegu aðferðir. Í mörgum tilfellum hefur þessi mistúlkun upplýsinga leitt til þeirrar einföldu hugsunar að mögulegt sé að nota utanaðkomandi vefaukandi lyf á öruggan og áhrifaríkan hátt. En því miður hafa margar þessara tilrauna oftar en ekki misheppnast með afdrifaríkum afleiðingum sökum þess að oft á tíðum er heildarskilningurinn á eðli þessa samþætta lífeðlisfræðilega kerfis hunsaður af íþróttamönnunum. Með öðrum orðum, það er sem sé ekki nóg að líta á niðurstöður einstakra dýrarannsókna og ælta þar með að heimfæra þær á fólk. Að auki er alltaf um samspil margra ólíkra þátta að ræða í flóknum líffærakerfum og því er oft ómögulega hægt að segja til um nákvæmar afleiðingar af til dæmis IGF-1 því að starfsemi þess er mun flóknari en bara sú að hafa áhrif á einhver einstaka atriði.

En líffræðileg virkni þess í líkamanum hefur meðal annars veruleg áhrif á fjölda IGF-1 bindipróteina sem hvert og eitt hefur mismunandi virkni jafnvel á mismunandi vefi og oft getur eitt ákveðið IGF-1 bindiprótein verið með sterkari tengsl eða virkni við ákveðna þætti heldur en sjálfur IGF-1 vaxtarþátturinn (Adams, 2001).

Enn fremur virðist vera að áhrif IGF-1 séu misjöfn eftir því hvort heilbrigðir einstaklingar eða sjúklingar eigi í hlut. En rannsóknir á áhrifum IGF-1 á aldurstengt vöðvatap í annars heilbrigðum ölduðum einstaklingum hafa ekki verið að skila mjög jákvæðum niðurstöðum. Þrátt fyrir að IGF-1 jókst um allt að helming í blóðrás þá urðu engar breytingar á próteinnýmyndun í vöðvavef og ekki var vart við neina styrktaraukningu í vöðvum. Til viðbótar þessum miklu vonbrigðum hafa niðurstöður annarrar rannsóknar á heilbrigðu fólki sem hafði engan skort á IGF-1 né vaxtarhormónum sýnt að IGF-1 meðferð hafði í för með sér almenna truflun á insúlín-glúkagon kerfinu, meðal-til-alvarleg blóðsykursföll, breytta orkuefnanotkun (kolvetni notuð til orkubrennslu frekar en fita) og minnkað seyti á vaxtarhormónum. Að auki benda nokkrar rannsóknir til þess að IGF-1 "signaling" eigi mögulega þátt í frumu umbreytingum, en hækkuð IGF-1 gildi hafa verið tengd við krabbamein í ristli, lungum og blöðruhálskirtli.

Í ljósi þessara hugsanlegu skaðlegu áhrifa IGF-1 sem þessar fyrirliggjandi niðurstöður hafa sýnt framá er notkun IGF-1 ekki beinlínis aðlaðandi né árangursrík leið til þess að stuðla að anabólískri virkni og auknum vöðvamassa. Ætla mætti því að þessar upplýsingar væru fólki frekar til aðvörunnar heldur en hvatningar í að misnota IGF-1 í þeim tilgangi að stuðla að anabólískri virkni og vöðvastækkun (Adams, 2001).

Þó svo að margt sé nú þegar vitað um virkni, starfsemi og áhrif IGF-1 í mannslíkamanum þá er eflaust enn langt í land með að fullur skilningur og þekking náist yfir þetta flókna og margþætta fyrirbrigði. Rannsóknir á mögulegri klínískri notkun á IGF-1 sem meðferðarúrræði við hinum ýmsu kvillum lofa góðu en enn hefur ekki tekist að sýna framá sömu jákvæðu áhrifin í heilbrigðu fólki. Hver veit þó hvað framtíðin ber í skauti sér? Enn er möguleiki á því að hægt verði í framtíðinni að þróa öflug og sértæk IGF-1 lyf sem til að mynda gætu gagnast öldruðu en annars heilbrigðu fólki til að sporna við aldurstengdu vöðvatapi og aukið vöðvastyrk þeirra sem síðan gæti mögulega skilað sér í bættum lífsgæðum.

Jafnvel mættu íþróttamenn gæla við þá tilhugsun að með fleiri rannsóknum og vaxandi þekkingu á því hvernig stjórna mætti IGF-1 virkninni án nokkurra neikvæðra áhrifa þá gæti það mögulega einhvern tímann orðið löglegt "fæðubótarefni" fyrir íþróttamen til að hámarka árangur sinn í íþróttum. En eitt er þó víst að klárlega er þörf á frekari rannsóknum á áhrifum og virkni IGF-1 hvoru tveggja í klínískum tilgangi sem og öðrum.

Heimildir:

Adams, G. R. (2001). Insulin-like growth factor in muscle growth and its potential abuse by athletes. Western Journal of Medicine, 175(1), 7-9. doi: 10.1136/ewjm.175.1.7

Collett-Solberg, P. F., Misra, M., & Drug Therapeutics, C. (2008). The role of recombinant human insulin-like growth factor-I in treating children with short stature. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 93(1), 10-18. doi: 10.1210/jc.2007-1534

Hansen, M., Boesen, A., Holm, L., Flyvbjerg, A., Langberg, H., & Kjaer, M. (2012). Local administration of insulin-like growth factor-I (IGF-I) stimulates tendon collagen synthesis in humans. Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports, n/a-n/a. doi: 10.1111/j.1600-0838.2011.01431.x

Hayes, V. Y., Urban, R. J., Jiang, J., Marcell, T. J., Helgeson, K., & Mauras, N. (2001). Recombinant human growth hormone and recombinant human insulin-like growth factor I diminish the catabolic effects of hypogonadism in man: Metabolic and molecular effects. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 86(5), 2211-2219. doi: 10.1210/jc.86.5.2211

Keating, G. M. (2008). Mecasermin. BioDrugs, 22(3), 177-188.

Lee, S. (2003). Insulin-like growth factor-1 induces skeletal muscle hypertrophy. Journal of Exercise Science and Fitness, 1(1), 47-53.

Philippou, A., Halapas, A., Maridaki, M., Koutsilieris, M. (2007). Type I insulin-like growth factor receptor signaling in skeletal muscle regeneration and hypertrophy. Journal of musculoskeletal neuronal interactions, 7(3), 208-218.

Scicchitano, B. M., Rizzuto, E., & Musaro, A. (2009). Counteracting muscle wasting in aging and neuromuscular diseases: the critical role of IGF-1. Aging-Us, 1(5), 451-457.

Underwood, L. E., Backeljauw, P., Duncan, V., & Grp, G. C. (1999). Effects of insulin-like growth factor I treatment on statural growth, body composition and phenotype of children with growth hormone insensitivity syndrome. Acta Paediatrica, 88, 182-184. doi: 10.1111/j.1651-2227.1999.tb14386.x

Viðauki I. Samantekt á eiginleikum lyfs. ([Án árs]). sótt 1. apríl af http://www.ema.europa.eu/docs/is_IS/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000704/WC500032225.pdf.

 

 

• Prev
• Next